Otto-von-Guericke-Universität Magdeburg

 
 
 
 
 
 
 
 
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Forschung

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Zytokine (z.B. Interleukin-6, IL-6) sind Botenstoffe, die als Antwort auf Infektionen oder Verletzungen ausgeschüttet werden und das Immunsystem regulieren. Sie beeinflussen die Differenzierung und die Aktivierung von Immunzellen und koordinieren Entzündungsreaktionen wie z.B. die Induktion von Akut-Phase-Proteinen, Fieber oder Schmerz. Auf diese Weise tragen Zytokine dazu bei, die Homöostase (das Gleichgewicht) des Organismus wieder herzustellen. Sowohl eine Hyperaktivität pro-inflammatorischer Zytokine, als auch eine verminderte Aktivität anti-inflammatorischer Zytokine, führen zu schweren chronischen Erkrankungen (z.B. Allergien, Rheuma, Krebs oder Autoimmunkrankheiten).

Zytokine binden an membranständige Rezeptoren  und aktivieren intrazelluläre Signalkaskaden an deren Ende die Aktivierung von Transkriptionsfaktoren steht. Aktivierte Transkriptionsfaktoren binden im Zellkern an spezifische DNS Segmente und induzieren die Expression von Zielgenen, z.B. von Akut-Phase-Genen. Die sequentielle Aktivierung von Signalmolekülen in Signalkaskaden ermöglicht eine schnelle Signalverstärkung, eine komplexe Regulation auf unterschiedlichen Signalebenen, sowie die Integration von verschiedenen Signaleingängen und Signalwegen.

IL-6 beeinflusst essentielle Prozesse im Körper. Es ist ein zentraler Induktor der Akut-Phase-Protein Expression in der Leber, reguliert die Differenzierung von B- und T-Zellen und aktiviert die Migration von T-Zellen und Monozyten. Des Weiteren dient es als Überlebens- und Differenzierungssignal für neuronale Zellen.

Die Stimulation der IL-6-induzierten Signaltransduktion erfolgt über einen Rezeptorkomplex bestehend aus dem IL‑6 Rezeptor α (IL-6Rα) und gp130. Nach Bindung von IL‑6 an den Rezeptorkomplex werden mit gp130 assoziierte Proteintyrosinkinasen (JAK1, JAK2 und TYK2) aktiviert. Daraufhin phosphorylieren diese Kinasen Tyrosylreste im zytoplasmatischen Abschnitt von gp130. Die phosphorylierten Tyrosylreste dienen als Bindemotive für Moleküle, die zur Aktivierung der MAPK (mitogen activated protein kinase) Kaskade, sowie des PI3K (Phosphoinositid-3-Kinase) und des JAK/STAT (signal transducer and activator of signal transduction) Signalweges führen.

Zentrale Elemente der Signaltransduktionswege sind die Aktivierung bzw. Inaktivierung von Proteinen durch Veränderung ihres Phosphorylierungstatus, ihrer Konformation oder ihrer Lokalisation in der Zelle. Eine wichtige Funktion haben hierbei multi-site docking Proteine (z.B. Gab1). Multi-site docking Proteine sind Moleküle, die nach ihrer Aktivierung eine Bindungsplattform für weitere Signalmoleküle und regulatorische Proteine bieten. Neben diesen multi-site docking Proteinen erfüllen weitere regulatorische Proteine essentielle Aufgaben in der Signaltransduktion. Sie modulieren, beenden und integrieren Signalprozesse und  tragen dazu bei, dass es unter physiologischen Bedingungen nicht zu einer Hyperaktivierung der Signalwege kommt. Zu den regulatorischen Proteinen gehören Phosphatasen (z.B. SHP2) und Kinaseinhibitoren (z.B. der feed-back Inhibitor SOCS3).

 

Am Lehrstuhl für Systembiologie interessieren wir uns für folgende Fragestellungen:

-          Welche Funktion hat das multi-site docking Protein Gab1 bei der Aktivierung der MAPK Kaskade und der Integration verschiedener Signalwege?

-          Wie interagieren die MAP Kinase Kaskade, der PI3K und der JAK/STAT Signalweg?

-          Welchen Einfluss haben andere Stimuli (z.B. Glukokortikoide oder Interleukin-1) auf die IL-6-induzierte Signaltransduktion?

-          Wie werden die Aktivität und die Expression von SOCS3 und SHP2 reguliert?

-          Wie kann die Stimulation eines Signalweges verschiedene physiologische Antworten auslösen?

-          Wie beeinflussen krankheitsassoziierte Mutanten die Signalwege?

-          Wie können neue Strategien zur Bekämpfung entzündlicher Krankheiten aussehen?

Zur Beantwortung dieser Fragen arbeiten wir gemeinsam mit Systemtheoretikern der OvGU Magdeburg, der Ruhr Universität Bochum und dem Max Planck Institut für komplexe dynamische Systeme in Magdeburg. Basierend auf quantitativen experimentellen Daten, die am Lehrstuhl für Systembiologie und in Kooperation mit nationalen und internationalen Arbeitsgruppen erhoben werden, entstehen mathematische Modelle. Diese Modelle ermöglichen uns, die komplexen, nichtlinearen Regulationsmechanismen der IL-6-induzierten Signaltransduktion zu verstehen.

 

Unsere Projekte im Einzelnen:

Funktionsdefinition des multi-site docking Proteins Gab1

JAK2 V617F-aktivierte Signaltransduktion (E:Bio JAK-Sys)

Funktionsdefinition der Proteintyrosinphosphatase SHP2

Crosstalk zwischen IL-6 und Glukokortikoiden

Biomodel Kit: Entwicklung eines modularen Petri Netz Modelles IL-6 Signaltransduktion

Quantitative Modellierung des IL-6- induzierten classic- und trans-signallings (E:Bio InTraSig)

Letzte Änderung: 24.04.2017 - Ansprechpartner: Webmaster
 
 
 
 
Lehrstuhl Systembiologie
 
 
 
 

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